Durante o mandato de Kennedy, a tensão da Guerra Fria chegou até a "porta" dos EUA, e deixou como legado 50 anos de relações congeladas
entre Washington e Havana.

Em janeiro de 1961, Kennedy deu sinal verde para um plano de intervenção em Cuba. Cerca de 1,4 mil cubanos exilados desembarcaram na Baía dos Porcos com o objetivo de deter Fidel Castro e derrubar seu governo. A invasão foi um desastre completo.

No ano seguinte, a Crise dos Mísseis demonstraria a força da relação Cuba-União Soviética. Washington apertou o embargo econômico, e a CIA continuou com planos anticastristas. Fidel pediu proteção a Moscou. Nikita Krushchev o convenceu de que mísseis apontados para os Estados Unidos seriam um melhor elemento de dissuasão do que um acordo militar.

Não podendo tolerar um arsenal nuclear soviético a apenas 150 km da costa americana, Kennedy alertou Krushchev sobre a possibilidade de um ataque se os armamentos não fossem removidos. A Crise dos Mísseis atingiu seu ápice de tensão no dia 22 de outubro, quando Washington determinou um bloqueio naval a Cuba e a mobilização de 140 mil homens. Já Fidel mobilizou um efetivo de 400 mil homens para se defender de uma invasão americana.

Sem consultar o líder cubano, Krushchev recuou e concordou com a remoção dos mísseis, sob a condição de os Estados Unidos não invadirem Cuba. Também secretamente, Moscou negociou a retirada de mísseis americanos da Turquia.